Tirozīna kināze

Kas ir tirozīna kināze?

Tirozīna kināze ir īpaša enzīmu grupa, kas funkcionāli tiek piešķirta olbaltumvielu kināzēm no bioķīmiskā viedokļa. Olbaltumvielu kināzes atgriezeniski (reversās reakcijas iespēja) pārnes fosfātu grupas uz aminoskābes tirozīna OH grupu (hidroksilgrupa). Fosfātu grupa tiek pārnesta uz cita proteīna tirozīna hidroksilgrupu.

Izmantojot šo aprakstīto atgriezenisko fosforilēšanu, tirozīna kināzes var izšķiroši ietekmēt olbaltumvielu darbību, un tāpēc tām ir svarīga loma signāla transdukcijas ceļos. Īpaši terapeitiski, piemēram, onkoloģijā, tirozīna kināžu funkcija tiek izmantota kā narkotiku mērķis.

Uzdevums un funkcija

Tirozīna kināzes vispirms jāsadala ar membrānu saistītās un ar membrānu nesaistītās tirozīna kināzēs, lai saprastu, kā tās darbojas.
Tirozīna kināzēm, kas saistītas ar membrānu, var būt sava proteīnkināzes aktivitāte, kināzes funkcija tiek aktivizēta kā šūnu membrānas receptoru kompleksa sastāvdaļa.Pretējā gadījumā ar membrānu saistītās tirozīna kināzes var funkcionāli saistīt ar receptoru kompleksu, taču tās nevar tieši tajā lokalizēt. Tirozīna kināze un receptors rada saiti, caur kuru noteikts signāls tiek nosūtīts uz kināzi caur receptoru.

Tirozīna kināzes gadījumā, kas nav saistīts ar membrānu, tas atrodas vai nu citoplazmā, vai arī šūnas kodolā. Atkarībā no konstrukcijas konstrukcijas ar saistīto funkciju var nosaukt dažādus tirozīna kināžu piemērus. Tirozīna kināžu, kas saistītas ar membrānu, piemēri ir insulīna receptori, EGF receptori, NGF receptori vai PDGF receptori. Tas parāda, ka signāla kaskādes ar tirozīna kināžu palīdzību ir vitāli svarīgi procesi cilvēka ķermenī.
Insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera ēdienreižu laikā regulē insulīna receptori. EGF receptoriem ir specifiskas saistīšanās vietas vairākiem ligandiem, starp kuriem ir vērts pieminēt EGF vai TNF-alfa. EGF (epidermas augšanas faktors) kā olbaltumvielu ligands ieņem izcilu lomu kā augšanas faktors (šūnu proliferācija un diferenciācija). TNF-alfa savukārt ir viens no spēcīgākajiem iekaisuma marķieriem cilvēka ķermenī, un tam ir svarīga diagnostikas loma iekaisuma diagnostikā.
Savukārt PDGF ir trombocītu (asins trombocītu) izdalīts augšanas faktors, kas izraisa brūces aizvēršanos un, saskaņā ar pašreizējiem pētījumiem, veicina arī plaušu hipertensijas attīstību.
Tirozīna kināzes, kas nav saistītas ar membrānu, ir ABL1 un Janus kināzes.

Principā signāla kaskāde ar noteiktu informāciju tirozīna kināzes gadījumā vienmēr notiek tādā pašā stereotipiskā veidā. Pirmkārt, piemērotam ligandam ir jāpiesaistās receptoram, kas parasti atrodas uz šūnu virsmas. Šī saikne parasti tiek izveidota, izmantojot liganda un receptora vienotu olbaltumvielu struktūru (atslēgu un atslēgu princips) vai saistoties ar noteiktām receptora ķīmiskajām grupām (fosfātu, sulfātu grupas utt.). Saikne maina receptora olbaltumvielu struktūru. Jo īpaši tirozīna kināžu gadījumā receptors veido homodimērus (divas identiskas olbaltumvielu apakšvienības) vai heterodimerus (divas dažādas olbaltumvielu apakšvienības). Šī tā dēvētā dimerizācija var izraisīt tirozīna kināžu aktivāciju, kas, kā jau minēts iepriekš, atrodas tieši receptora receptorā vai citoplazmas pusē (vērsta uz šūnas iekšpusi).

Aktivizēšana saista receptora tirozīna atlikumu hidroksilgrupas ar fosfātu grupām (fosforilēšana). Šī fosforilēšana rada atpazīšanas vietas intracelulāri lokalizētiem proteīniem, kas pēc tam var tiem piesaistīties. Viņi to dara, izmantojot noteiktas secības (SH2 domēnus). Pēc saistīšanās ar fosfātu grupām šūnas kodolā tiek iedarbinātas ļoti sarežģītas signāla kaskādes, kas savukārt noved pie fosforilēšanas.

Jāatzīmē, ka olbaltumvielu aktivitāti var ietekmēt abos virzienos, fosforilējot ar tirozīna kināzēm. No vienas puses, tos var aktivizēt, bet, no otras puses, tos var arī deaktivizēt. Var redzēt, ka tirozīna kināzes aktivitātes nelīdzsvarotība var izraisīt ar augšanas faktoru saistīto procesu pārmērīgu stimulēšanu, kas galu galā ļauj ķermeņa šūnām vairoties un dediferencēties (šūnu ģenētiskā materiāla zudums). Tie ir klasiskie audzēja attīstības procesi.
Tirozīna kināžu regulatīvajiem mehānismiem ir izšķiroša nozīme arī cukura diabēta (insulīna receptoru), arteriosklerozes, plaušu hipertensijas, noteiktu leikēmijas formu (īpaši CML) vai nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) attīstībā.

Uzziniet visu par tēmu šeit: Audzēju slimības.

Kāds ir tirozīna kināzes receptors?

Tirozīna kināzes receptori ir membrānas receptori, ti, receptori, kas noenkuroti šūnas membrānā. Strukturāli tas ir receptors ar transmembrānas kompleksu. Tas nozīmē, ka receptors izvelk visu šūnas membrānu un tam ir arī ārpus un intracelulārā puse.
Specifiskais ligands saistās ar receptoru ārpusšūnu pusē, alfa apakšvienību, savukārt receptora katalītiskais centrs atrodas intracelulārajā pusē - β apakšvienība. Katalītiskais centrs apzīmē fermenta aktīvo zonu, kur notiek specifiskas reakcijas.
Kā jau minēts iepriekš, receptora struktūru parasti veido divas olbaltumvielu apakšvienības (dimēri).

Piemēram, insulīna receptora gadījumā abas alfa apakšvienības saista insulīna ligandu. Pēc saistīšanās ar ligandu fosfātu grupas (tā sauktā fosforilēšana) ir saistītas ar specifiskiem tirozīna atlikumiem (hidroksilgrupām). Tas radīja receptora tirozīna kināzes aktivitāti. Turpmāk šūnas iekšienē var aktivizēt vai inaktivēt citus substrāta proteīnus (piemēram, enzīmus vai citokīnus), izmantojot atjaunotu fosforilēšanu, tādējādi ietekmējot šūnu proliferāciju un diferenciāciju.

Kas ir tirozīna kināzes inhibitors?

Tā sauktie tirozīna kināzes inhibitori (arī: tirozīna kināzes inhibitori) ir salīdzinoši jauni medikamenti, kurus var izmantot, lai specifiski ārstētu bojātu tirozīna kināzes aktivitāti. Tie tiek klasificēti kā ķīmijterapijas līdzekļi, un to izcelsme ir deviņdesmito gadu beigās un 2000. gadu sākumā. Tos var iedalīt dažādās paaudzēs un izmantot ļaundabīgu slimību ārstēšanā.

Funkcionāli specifiskus procesus var novērst ar nesabalansētām tirozīnkināzes aktivitātēm. Principā šeit ir iespējami četri dažādi darbības mehānismi. Papildus konkurencei ar ATP ir iespējama arī saistīšanās ar receptora fosforilējošo vienību, substrātu vai alosteriski ārpus aktīvā centra. Tirozīna kināzes inhibitoru iedarbību izraisa saistīšanās ar EGF receptoru un sekojoša tirozīna kināžu fermentatīvās aktivitātes inhibīcija.

Medicīniskās vēstures ziņā aktīvās sastāvdaļas imatiniba kā tirozīna kināzes inhibitora atklāšana sasniedza izcilu stāvokli. To īpaši lieto hroniskas mieloīdās leikēmijas (HML) gadījumā, kad tas nomāc tirozīna kināzes aktivitāti, ko patoloģiski rada hromosomu saplūšana (Filadelfijas hromosoma, sapludinot 9. un 22. hromosomu).
Pēdējos gados ir izstrādāti vairāki citi tirozīna kināzes inhibitori. Pašreizējā 2. paaudze satur apmēram desmit tirozīna kināzes inhibitorus.

Vairāk par tēmu lasiet šeit:

• Mērķtiecīga ķīmijterapija ar tirozīna kināzes inhibitoriem
• Hroniska mieloīdā leikēmija.

Kurām indikācijām tās lieto?

Tirozīna kināzes inhibitorus lieto dažādām ļaundabīgām slimībām. Imatinibu īpaši lieto hroniskas mieloīdās leikēmijas gadījumā. Citi iespējamie lietošanas veidi ir nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), krūts vēzis un resnās zarnas vēzis.

Tirozīna kināzes inhibitoru ļoti selektīvā uzbrukuma mehānisma dēļ tie parasti ir labāk panesami nekā parastie ķīmijterapijas līdzekļi. Neskatoties uz to, sīki sagaidāmas arī blakusparādības.

Uzziniet vairāk par: Plaušu vēzis.